BREASTMICROGENOMICS

ABORDARI GENOMICE SI MICROFLUIDICE IN BLOCAREA INVAZIEI SI A METASTAZARII CANCERULUI DE SAN

<BREASTMICROGENOMICS>



ID: P_37_783
Cod MySMIS: 103557
Nr Contract: 41/02/09.2016
Programul Operaţional Competitivitate 2014-2020
Axa Prioritară 1 – Cercetare, Dezvoltare Tehnologică Și Inovare (Cdi) În Sprijinul Competitivităţii Economice Și Dezvoltării Afacerilor
Acțiunea -1.1.4 Atragerea de personal cu competente avansate din strainatate pentru consolidarea capacitatii de CD


Director Proiect: Daniel Irimia, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, SUA

Durata proiectului: 48 luni (02.09.2016-01.09.2020)

Buget (Nerambursabil): 1915000 Euros


Motivatia Implementarii

Context
Oportunitati
Obiective
Echipa de cercetare
Rezultate
Contact

Motivatia implementarii proiectului de cercetare

Cel putin patru considerente majore justfica implementarea acestui proiect de cercetare in cadrul IOCN:
1. Dezvoltarea unei platforme de microfluidica, destinata cercetarii fundamentale si translationale pentru medicina personalizata, in domeniul cancerului, pentru caracterizarea cat mai precisa a fenotipului celulelor tumorale, in contextul evolutiei acestora precum si a raspunsului la terapia administrata.
2. Creearea unui nucleu de cercetare de excelenta in cercetarea oncologica;
3. Stabilirea de parteneraiate public-public si public-privat pentru dezvoltarea de dispozitive microfluidice personalizate adaptate nevoilor specifice de cercetare.
4. Producerea si implementarea unor dispozitive microfluidice ca suport al terapiei personalizate.


Context
Dezvoltarea acestei platforme de microfluidica vine in contextul necesitatii de a caracateriza cat mai precis fenotipul tumoral, inclusiv a interactiunilor moleculare intre populatiile celulare din micromediul tumoral, pentru cresterea acuratetii diagnosticului si prognosticului precum si imbunatatirea raspunsului la terapie. a celulelor tumorale. Patologia tinta este cea a cancerului mamar deoarece acesta prezinta cea mai mare incidență si mortalitate la nivel mondial, inclusiv in Romania. La Institutului Oncologic “Prof Dr. I. Chiricuță”, Cluj-Napoca (IOCN), instituția gazda a acestui proiect, în ultimii 5 ani au fost diagnosticați și tratați peste 8000 de pacienți cu cancer de sân. Cancerul de san este o boala heterogena cu un grad ridicat de diversitate intra și inter tumoral mamare, precum și printre pacientele ce dezvolta aceasta boala. Prin urmare factorii care stau la baza acestei heterogenitati pot determina impreuna riscul de progresie si metastazare a bolii neoplazice, respectiv rezistenta terapeutica a acesteia.
Cu toate ca tumorile mamare sunt caracterizate de o mare heterogenitate moleculara, totusi terapia actuala se bazeaza pe caracateristicile histologice ale tumorii, respectiv statusul receptorilor de estrogen si pogesteron (ER si PR) si ai factorului de crestere epidermali (ERBB2/HER2). Prin urmare, sunt definite patru subtipuri majore de cancer mamar, si anume: subtipurile Luminal A (ER+, PR+, HER2-); Luminal B (ER+, PR+, HER2+); subtipul HER2+ (ER-, PR-, HER2+), respectiv subtipul Triplu negativ (TNBC) (ER-, PR-, HER2-).

În ciuda utilizarii terapiilor tintite (ex Tamoxifen, Herceptin, etc), combinate cu schemele clasice ce includ chirurgia, chimiotetrapia si/sau radioterapia, exista un numar insemnat de paciente care raspund doar partial la terapie, dezvoltand in timp recidive locale sau metastaze. Deși cunoștințele despre biologia tumorală și diferitele mecanisme de rezistență la terapie au progreat în ultimii ani, caracterizarea cat mai precisa a fenotipului tumoral, in special al subpopulatiilor tumorale si a interactiunilor dintre acestea si micromediul in care tumora se dezvolta, reprezinta o mare provocare in cercetarea oncologica mondiala.
Dezvoltarea domeniilor de cercetare de granita au adus in prin plan tehnologiile de microfluidica, care sunt capabile sa ofere un suport important pentru obtinerea de informatii noi legate de caracterizarea fenotipului tumoral. Tehnologiile de microfluidica, prin dimensiunile lor nanometrice, sunt capabile sa analizeze comportamentul celular in conditii de invazie/metastazare la rezolutie unicelulara. In plus, cu ajutorul dispozitivelor microfluidice se pot simula conditii de interactiuni celulare din micromediul tumoral, ceea ce poate duce la o mai buna intelegere a evolutiei fenotipului tumoral, specific diferitelor subpopulatii tumorale. Nu in ultimul rand, exista inca intrebari fara raspuns legate de aparitia rezistentei intrineci si dobandite la terapia antitumorala in cancerul mamar si nu numai. In acest context dispozitivele de microfluidica sunt extrem de folositoare pentru studiile de citoxicitate si evaluare a rezistentei celulelor tumorale la terapie, cu perfuzarea secventiala sau continua a substantelor medicamentoase, in scheme de tratament cu unul sau mai multe medicamente.
Ca urmare a celor mentionate mai sus, dezvoltarea unei platforme de microfluidica, in cadrul Departamentului de Genomica Functionala, Proteomica si Patologie Experimentala a Instititului Oncologic “Prof Dr. Ion Chiricuta” Cluj-Napoca (IOCN), reprezinta o mare oportunitate pentru dezvoltarea cercetarii translationale ca suport al medicinei personalizate in patologia tumorala mamara. Aceasta abordare noua in cercetarea oncologica romanesaca se inscrie pe directia de cercetare a marilor centre de profil la nivel mondial.

Oportunitati
Implementarea si dezvoltarea platformei de microfluidica in Departamentul de Genomica Functionala, Proteomica si Patologie Experimentala din cadrul IOCN, este o initoatova noua in Romania, fiind prima platfoma integrata de studii de microfluidica - genomica functionala din tara (https://erris.gov.ro/Laboratory-of-Molecular-Biol-2). Dezvoltarea unei astfel de platforme reprezinta un avantaj major atat in abordarea unor teme de cercetare de varf in domeniul oncologic, precum si posibilitati de colaborare multiple pe plan national si international.
Coordonarea acestui proiect de cercetare de catre Prof. Dr. Daniel Irimia de la Harvard Medical School, Boston, MA, SUA, reprezinta o oportunitate deosebita pentru transferul de know-how si stabilirea de parteneriate strategice pe termen mediu si lung cu grupuri de cercetare din USA si Europa, considerate lideri la nivel mondial in domeniul microfluidicii si al cercetarii oncologice. In acest sens se va dezvolta si masa critica de specialisti necesara pentru sustinerea, dezvoltarea si exploatarea pe tremen lung a platformei de microfluidica in beneficiul pacientilor oncologici. Ca urmarea a acestui fapt, departamentul nostru aspira la dezvoltarea de colaborari internationale, prin dezvoltarea unor retele de cercetare de excelenta, in lupta impotriva cancerului, prin parteneriate in proiecte la nivel European (ex Horizon 2020).
Avand in vedere ca in cadrul platformei de microfluidica se vor produce si dispozitivele microfluidice, dezvoltarea de parteneriate public-public si public-privat vor fi intens sustinute si dezvoltate. Un accent deosebit se va pune pe parteneriatul public-privat, in special cu cel din zona IT, prin care se urmareste cresterea gradului de automatizare a productiei de dispozitive, respectiv automatizarea algoritmilor de analiza a caracteristicilor celulare si moleculare care deriva din studiile de cercetare pe dispozitivele de microfluidica.

Obiective
Proiectul urmareste evaluarea fenotipului tumoral in cancerul mamar prin abordari de microfluidica si genomica functionala. Astfel, in cadrul acestei cercetari vor fi identificati noi markeri predictivi, de invazie si metastazare, respectiv markeri de evaluare a rezistentei la terapie, atat a componentei intrinseci cat si a celei dobandite in timpul tratamentului administrat. Daca scopul proiectului va fi atins, suntem increzatori ca datele noi legate de caracterizarea fenotipului tumoral, a capacitatii de invazie si metastazare a celuelor tumorale, respectiv a rezistentei lor la terapie vor juca in viitor un rol important în managementul tratamentului și stabilirea unei terapii personalizate. In acest fel, rezultatele obținute in cadrul acestui proiect ar putea duce la imbunatatirea tratamentului administrat pacienților cu cancer de sân.

Obiectivul Specific 1. Caracterizarea mecanismelor moleculare de migrare a celulelor tumorale respectiv corelatia dintre aceste mechanisme si datele clinico- patologice ale pacientelor cu cancer de sân. Pentru realizarea acestui obiectiv vor fi utilizate dispozitive microfludice cu ajutorul carora se va caracteriza viteza de migrare celulara, dependenta de anumite caracteristici (ex subtip celular, tip de migrare colectiv sau individual, status al tranzitiei epitelio-mezenchimala (EMT), etc). Vor fi investigate profilurile genomice ale celulelor analizate si se va studia corelatia acestora cu viteza de migrare (invazie tumorala), cu precadere pentru celulele stem-like tumorale și celulele tumorale circulante in sangele periferic.

Obiectivul Specific 2. Modularea anumitor mecanisme moleculare implicate in invazia tumorala pe modele in vitro. Vor fi investigate caile de activare si inhibare ale mecanismelor de semnalizare implicate in migrarea celulara. Dispozitivele microfluidice vor fi utilizate pentru a masura cu precizie efectul interventiilor, respectiv optimizarea acestor interventii pentru blocarea completa a migrarii celulelor tumorale.

Obiectivul Specific 3. Validarea eficientei modularii mecanismelor de blocarea a invaziei pe celulele tumorale izolate de la pacienți. Se va investiga comportamentul celulelor tumorale de la pacienti in dispozitive microfludice, in care se vor recrea anumite interactiuni moleculare existente in micromediul tumoral, responsabile pentru evolutia, invazia si metastazarea celulelor tumorale mamare. Se va masura agresivitatea și potențialul invaziv al acestor celule si efectul interventiilor asupra comportamentului acestora. Suplimentar, vor fi realizare studii de farmacogenomica corelate cu migrarea celulelor in dispozitive microfluidice, dependenta de toxicitatea celulara. Aceste rezultate ar putea fi utilizate în viitor in cercetarea clinica pentru a evalua efectele medicamentelor asupra celulelor provenite de la pacienți.
 


Echipa de cercetare
Acest proiect de cercetare va fi implementat de o echipa multidisciplinara, formata din cercetatori, clinicieni, anatomo-patologi, masteranzi, doctoranzi si post-doctoranzi, coordonata de Prof. Dr. Daniel Irimia de la Harvard Medical School, Boston, MA, SUA. Prin participarea la aceasta tema de cercetare, persoanele implicate vor acumula noi cunostiințe, crescandu-l astfel competitivitatea la nivel internațional. Directorul de proiect are o vastă experiență în designul și implementarea experimentelor în cercetarea translațională, experiență acumulată la Spitalul General Massachusetts, unul dintre cele mai importante spitale din Statele Unite ale Americii. Totodată, cercetătorii implicați direct în acest proiect vor avea acces la o tehnologie de microfluidica de ultimă generație, care va contribui la lărgirea domeniului de cercetare a acestora si dezvoltarea capacității de formare a unor relații puternice la nivel intredisciplinar.
Echipa de cercetare este formata din:

Prof. Dr. Daniel Irimia: Director de proiect
Dr. Oana Tudoran: Specialist
Dr. Ovidiu Balacescu: Specialist
Dr. Olga Soritau: Specialist
Prof. Dr. Ioana Neagoe: Specialist
Dr. Alexandru Eniu: Specialist
Dr. Loredana Balacescu: Specialist
Dr. Claudia Gherman: Specialist
Dr. Bogdan Fetica: Medic Anatomie Patologica
Dr. Carmen Lisencu: Medic Imagistică tumorală
Dr. Claudia Burz: Medic
Dr. Mihaela Aldea: Medic
Valentina Pilecki: Student doctorand
Oana Baldasici: Student masterand
Daniel Cruceriu: Student doctorand
Roman Andrei: Student doctorand
Dr. Laura Pop: Post-doctorand
Dr. Pall Emoke: Post-doctorand
Dr. Diana Cenariu: Post-doctorand
Ana Maria Fit: Student doctorand
Flaviu Drigla: Technician
Laura Maja: Technician
Simona Visan: Statistician
Sorina Florea: Asistent medical


Rezultate:
Din punct de vedere stiintific, rezultatele acestui proiect vor aduce noi informatii la nivel molecular, menite sa clarifice anumite aspecte ale invaziei si metastazarii cancerului mamar, functie de anumite caracteristici ale fenotipului tumoral. Prin modularea unor mecanisme moleculare legate de migrare si invazie vor fi aduse noi date moleculare ce pot fi exploatate pentru imbunatatirea managementului tratamentului cancerului mamar, avand drept scop blocarea invaziei celulelor tumorale. Nu in ultimul rand, prin studiile de farmacogenomica si cele de microfluidica se vor investiga mecanismele rezistentei intrinseci si dobandite, cu scopul identificarii unor markeri prognostici specifici ce ar putea fi folositi in viitor pentru identificarea pacientelor cu un prognostic rezervat si alegerea pt acestea a unor terapii alterantive. Rezultatele obtinute vor fi publicate în reviste de specialitate cotate ISI cu factor de impact ridicat.
Avand un vedere implementarea unei platforme de microfluiduca de ultima generatie care va produce dispozitive microfluidice pentru cercetarea biomedicala, se preconizeaza realizarea de parteneriate public-public si public-privat, menite sa incurajeze atat cercetarile stiintifice cat si cele de productie prin dezvoltarea si automatizarea de noi facilitati de microfluidica. Această va oferi o bază excelentă pentru viitoare cercetari și colaborari, atât cu sectorul public cât și în cel privat, cu scopul de a atrage finanțare, în special din partea Uniunii Europene.
Un alt rezultat important este cel al transferului de know-how si dezvoltarea unei mase critice de specialisti in domeniul microfluidicii, care sa asigure dezvoltarea unui pol de excelenta bio-medical atat la nivel regional cat si national.
 
Date de contact:

Prof Dr. Daniel Irimia:
e-mail : daniel_irimia@hms.harvard.edu

Dr. Oana Tudoran:
e-mail: oana.tudoran@iocn.ro
tel: 0742050623

Dr. Ovidiu Balacescu
e-mail: ovidiubalacescu@iocn.ro
tel: 0749269950

Cu stima
Ovidiu Balacescu